Öt évvel ezelőtt Carl Johnson elmenekült Los Santosból, a bandák, a kábítószer és a korrupció által feldúlt városból, ahol a filmsztárok és a milliomosok mindent megtesznek, hogy elkerüljék a dílereket és a bandatagokat. A játék egy vadonatúj főszereplőt mutat be, Carl Johnsont. A játék története az 1990-es évek elején játszódik, amikor Carl öt év után hazatér Los Santosba, San Andreasba. Los Santos első pillantásra a filmsztárok és milliomosok ideális városa, de a csillogás mögött a rivális bandák, drogdílerek és korrupt rendőrök kemény valósága húzódik meg.

• Carl édesanyját különös körülmények között meggyilkolják, családja széthullóban van, gyerekkori barátai pedig különböző problémákba fulladnak. A helyzetet tovább súlyosbítja, hogy Carlt tévesen gyilkossággal vádolják, és nincs más választása, minthogy elinduljon a menekülés, az igazság és a bosszú útján. A játék San Andreas állam egész területén játszódik, amelyet három nagyváros (Los Santos, San Fierro és Las Venturas) ural. A GTA: San Andreas további szereplői közé tartozik Carl bátyja, Sweet Johnson és húga, Kendall Johnson. Mindhárman, más barátaikkal (pl. Smoke, Ryder) együtt, állítólag az úgynevezett Orange Grove Families Gang tagjai, akiket - történetesen - egy másik ellenséges csoport, itt a The Ballas nevű csoport ellenfelei.
• Két korrupt zsaru, Eddie Pulaski és Frank Tenpenny is fontos szereplő lesz, valamint egy férfi, aki a történet során végig gondoskodik a tökéletes frizuráról, amelynek minőségét az utcán közlekedő egyszerű járókelők fogják megítélni :). Természetesen lesz néhány épület, ahová be tudsz majd lépni. A játékban még egy kaszinót is megvásárolhatsz majd, annak üzemeltetője leszel, és esetleg meggazdagodhatsz (vagy elszegényedhetsz) polgártársaid játékszenvedélyéből. A játék további érdekességei közé tartozik, hogy úszhatsz vagy kirabolhatsz háztartásokat; lesz egy új, használható járgány is. Ami a fegyvereket illeti, számíthatunk sörétes puskára, kantárra vagy pisztolyra, a korszaknak érthetően megfelelő modellekre.