A Resident Evil 5-ben a készítők hihetetlen részletességet, realizmust és kifinomult irányítást ígérnek. Azonban a negyedik rész játékmenetét és mechanizmusait is felidézhetjük (beleértve a kameranézetet is), miközben a főhős szerepében Chris Redfield tűnhet fel, aki jól ismert az első részből és a Code Veronicából.

A zord sivatagi területen, tíz évvel a Raccoon City-i események után, a főhős Chris Redfield újabb rémálommal néz szembe. Ezzel a konfrontációval azonban nem lesz egyedül, a játékban egy másik női szereplőt is irányíthatunk a Resi univerzumból Rebecca Chambers néven. A játék néhány mechanizmust átvesz az előző negyedik részből, ami azt jelenti, hogy ismét a főszereplő háta mögül nézhetjük az eseményeket.

A játék lenyűgöz főként a tökéletesen kidolgozott karaktereivel, páratlan arcmimikájával és szinte tökéletes hajával. A környezet ráadásul még interaktívabb, mint korábban, és a vírus által megfertőzött húsra éhes emberek tömegesebben fognak támadni. A nagyobb veszély ellenére gazdagabb távolsági fegyverarzenál és közeli speciális láb- és kézütegekkel is harcolhatunk.