Crash Bandicoot: Mind Over Mutant a korábbi címre, a Crash of the Titansra épül, mind játékmenetben, mind történetben. Ismét láthatjuk majd Wumpa szigetét, amely már nem szigorúan különálló, külön pályáknak tűnő helyszínek formájában fog megjelenni. A játék világa területekre lesz felosztva, de ezek szabadon bejárhatóak lesznek, és sorra teljesítheted majd a feladatokat bennük, miközben új képességekre teszel szert. Azonban minden olyan gondolatot, hogy maga a Crash valahogyan az RPG rendszeren belül fejlődik, el kell felejteni. Ezeket az új képességeket Crash mesteri mutánsok formájában fogja megszerezni, amelyeket mostantól egy képzeletbeli zsebében rejthet el, hogy aztán elővegye és használja, amikor eljön az ideje. Először azonban minden egyes mutánst irányítania kell, ami nagyon hasonlóan fog működni, mint a titánok irányítása az előző játékban. Mégis van néhány vadonatúj elem a játékban. Ezek közé tartozik egy sor új mozdulat, Crash képes lesz falakat lemászni, a földbe rúgni a buffokért, és az ellentámadások és kitérő manőverek új rendszerét használni. A sorozatban először a játék támogatni fogja a co-opot, egy második játékos Crash húgát, Cocót irányítja, aki többek között egy különleges kincsvadász képességgel rendelkezik, így csak az ő segítségével juthatunk el az igazán különleges bónuszokhoz és kincsekhez.