A Mass Effect 3-ban egy ősi idegen faj, a Kaszások hatalmas inváziót hajt végre a galaxisban, és csak pusztítást és nyomorúságot hagy maga után. A megszállóknak még a Földet is sikerül meghódítaniuk, és a galaxisban az élet a megsemmisülés szélére sodródik. Az egyetlen esély a megmentésre a játékosoké, akiknek Shepard parancsnokként az ellentámadást kell vezetniük, hogy visszaszerezzék a kék bolygót. Ha kudarcot vallanak, az egész civilizáció sorsa megpecsételődik. Csak a játékosok határozhatják meg az egyes események kimenetelét, azt, hogy mely bolygókat mentik meg a megsemmisüléstől, és hogy mely szövetségeket kötnek vagy hagynak fel a galaxis erőinek egyesítésére tett erőfeszítések során, hogy egyszer s mindenkorra felszámolják a kaszás fenyegetést.