Az új Pókember cselekménye két különböző, adrenalintól fűtött idősíkban játszódik, és egyik rész fenyegeti és öli a másikat. A feladatod, hogy megakadályozz egy kataklizmikus eseményt, amely Pókember világának kihalásához vezetne. Játssz a Csodálatos Pókember szerepében, aki egyedi harci képességekkel rendelkezik, vagy a Pókember 2099 szerepében, aki technológiailag fejlettebb, új harci technikákkal, gyorsított látással és kitérő manőverekkel rendelkezik. Mindkét idősík párhuzamosan fejlődik valós időben, ahol a múlt megváltoztatása hatással lehet a világ általános jövőjére.