A játékot a Pókember filmtrilógia és a klasszikus Pókember képregények ihlették. A Spiderman: Friend or Foe játékban a játékosoknak le kell győzniük, majd egyesíteniük erőiket a filmbeli karakterekkel, például Doc Ockkal, a Zöld Manóval, Venommal és Sandmannel, hogy egy epikus kaland során legyőzzék a globális fenyegetést. A játék eredeti története és lélegzetelállító csatái során a rajongók a számos szuperhős vagy szupergonosz közül Pókembert és egyetlen társát irányítják, egyedi harci mozdulatokat és stílusokat használva, miközben a karakterek között váltogatva csapat kombókat hajtanak végre, hogy legyőzzék az ellenséget. Most először egy Pókember-játékban egyedülálló kooperatív mód is található, amelyben egy barát bármikor csatlakozhat a játékhoz, átveheti Pókember társának irányítását, majd a játékosok együtt végigjátszhatják a játékot, és újrajátszhatják kedvenc pályáikat.